Опыт применения первого отечественного дженерика симвастатина (препарат «Симвалип-ЛФ») у пациентов с ишемической болезнью сердца в условиях амбулаторной практики

 Одной из основных причин заболеваемости и смертности в экономически развитых странах является атеросклероз. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - наиболее распространенное и серьезное по­следствие данного заболевания. К основным факторам риска развития ИБС относят дислипидемию, ку­рение, депрессию, кардиометаболические расстройства (ожирение, сахарный диабет), артериальную ги­пертензию (АГ). При сочетании нескольких факторов наблюдается их синергизм и сердечно-сосудистый риск увеличивается в геометрической прогрессии. Показано, что  при повышении уровня общего холе­стерина (ОХ) более 8,5 ммоль/л риск развития фатальных сердечно-сосудистых болезней возрастает в 4 раза, при  сочетании гиперхолестеринемии и АГ риск увеличивается в 9 раз, а при наличии АГ, высокого уровня ОХ  и курения в 16 раз [1].

Одной из главных причин риска развития ИБС является нарушения липидного обмена. В настоящее время доказано, что имеется прямая зависимость между уровнем ОХ, холестерина липопротеидов низ­кой плотности (ЛПНП) в сыворотке крови и смертностью от ИБС [2,3].Также показано, что значитель­ное снижение (на 25-30%) уровня ЛПНП сопровождается одновременным снижением риска смерти, причем этот эффект не зависит от исходного уровня ОХ  и ЛПНП. Снижение уровня ОХ в крови всего на 10% уменьшает смертность от ИБС на 38 % [4].

Гиполипидемическая терапия существенно снижает не только риск таких осложнений как внезапная коронарная смерть, инфаркт миокарда, стенокардия, но и общую смертность. В настоящее время из­вестно несколько классов гиполипидемических средств - секвестранты желчных кислот, фибраты, пре­параты никотиновой кислоты, ингибиторы абсорбции  холестерина и статины. Все они способны благо­приятно изменять липидный спектр, но в качестве первого выбора у всех пациентов нуждающихся в ме­дикаментозной коррекции уровня липидов NCEP рекомендует использовать ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим-А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктаза) или статины [5].

Статины обратимо подавляют активность   ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента биосинтеза холестерина,что приводит к снижению его концентрации в гепатоцитах. в результатет чего повышается экспрессия  рецепторов к ЛПНП в печени. Это приводит к удалению из кровотока ЛПНП и их предше­ственников из циркулирующей крови, уменьшая тем самым их потенциальный вклад в атерогенез. Ста­тины также снижают синтез в печени и секрецию аполипопротеидов В-100 и липопротеидов  с высоким содержанием триглицеридов (ТГ)[6].

Лечение статинами приводит к значительному стабильному снижению ОХ на 25-40% и ЛПНП на 25-50% в зависимости от  препарата, суточной дозы, причем каждое удвоение дозы дополнительно снижает уровень ЛПНП на 6-7%.Также снижается уровень апобелков А и Е на 15-25 %.Один из важных показа­телей атерогенности плазмы- отношение ЛПНП к липопротеидам высокой плотности (ЛПВП)-снижа­ется на 40-50 %. Снижение уровня триглицеридов (ТГ) при лечении статинами зависит от их исходного уровня,наибольшее их снижение имеет место у лиц с выраженной гипертриглицеридемией [7]. Макси­мальный гиполипидемический эффект при применении фиксированной дозы статинов отмечается на 4-8 неделе.

Среди наиболее изученных и хорошо  зарекомендовавших  препаратов из группы статинов  является симвастатин. Оценка по опыту применения симвастатина была дана во многих клинических исследова­ниях. Одним из первых было рандомизированное исследование 4S (Scandinavian  Simvastatin Survival Study)[8]. Данное исследование было проведено в 90 –х годах прошлого века  с участием 4444 пациен­тов с ИБС. Симвастатин назначался в дозе 20-40 мг в сутки. Через 8 недель терапии  произошло сниже­ние уровня ОХ на 25 %, ЛПНП на 35%,а концентрация ЛПВП возросла на 8 %.За время лечения  в группе симвастатина  по сравнению с плацебо  общая смертность достоверно снизилась на 30%, риск коронарной смерти уменьшился на 42%, вероятность тяжелых коронарных осложнений на 34%, а по­требность в реваскуляризации миокарда снизилась на 37%. Благоприятный эффект лечения не зависел от пола, возраста пациентов и исходного уровня ОХ. Снижение общей и кардиальной смертности не со­провождалось увеличением смертности, не связанной с атеросклерозом. Данное  сследование показало самые убедительные доказательства эффективности гиполипидемической терапии статинами.

В следующем не менее важном исследовании HPS (Heart Protection Study)  симвастатин в дозе 40 мг продемонстрировал эффективность в предотвращении основных сосудистых событий (инфаркт мио­карда, инсульт, процедуру реваскуляризации). В этом исследовании симвастатин оказал благоприятное воздействие на пациентов с состояниями эквивалентными ИБС, в том числе у лиц с сахарным диабетом и окклюзирующими заболеваниями сосудов. Показана способность  симвастатина  снижать риск  ише­мического инсульта (ИИ) на 27 % [9]. Большое число участников исследования HPS  доказало полез­ность применения симвастатина у пожилых лиц и у женщин. В предыдущих исследованиях большую часть участников представляли мужчины среднего возраста. Лица пожилого возраста, как правило,  ис­ключались. По причине того, что ИБС у женщин возникает позже, они также реже включались в иссле­дования.

При  проведении метаанализа результатов крупных клинических исследований показано, что именно симвастатин продемонстрировал эффективность и безопасность на протяжении более 10 лет. В настоящее время не вызывает сомнения, что терапия статинами является обязательной для пациен­тов группы высокого риска и ИБС. Также эти препараты обладают доказанным положительным влия­нием на прогноз.

 Несмотря на более чем убедительные доказательства эффективности применения статинов при атеро­склерозе, частота их назначения все еще остается невысокой. Так, в России по результатам исследования ОСКАР, проведенном в 36 городах, частота назначения статинов составила всего 5,6% [10].

 Одной из причин недостаточного внедрения статинов в клиническую практику является высокая стоимость оригинальных препаратов. Появление более дешевых дженериков (копий) статинов поможет частично разрешить эту проблему. Все действующие эффекты лекарственных средств описаны при применении оригинальных препаратов, под которыми понимают “впервые синтезированные  и прошед­шие полный цикл доклиничесих и клинических испытаний лекарственные препараты, активные ингре­диенты которых защищены на определенный срок»[11]. Недостатком оригинальных препаратов явля­ется их высокая стоимость, в которой 20% затрат приходится на работы связанные с синтезом нового лекарственного вещества, а 80% -на его последующие экспериментальные и клинические исследования [11]. Часто именно стоимость оригинальных препаратов, в частности статинов, ограничивает их приме­нение в широкой клинической практике. Поэтому появление новых дженериков, то есть копий ориги­нальных препаратов, позволяет отчасти решить эту проблему. Дженерическая замена лекарственных средств не только способна снизить стоимость лечения,но и увеличить доступность терапии. В настоя­щее время многие экономически развитые страны переходят на использование в реальной клинической практике высококачественных дженериков для улучшения показателей фармаэкономики.  В США доля дженерических препаратов в 1984 году составляла 18,6% от всех рецептурно назначаемых лекарствен­ных средств, а в 2001 год уже 63% [12]. В Дании, Великобритании, Голландии, Германии фармацевтиче­ский рынок представлен дженериками в 50 %[13]. Среди всех назначаемых симвастатинов в США 97% занимают дженерические симвастатины [13]. Появление более дешевых дженериков удешевляет стои­мость лечения, повышает доступность  использования их больными. Но с другой стороны у данных пре­паратов существует проблема их объективной клинической оценки по эквивалентности оригинальным лекарственным средствам. Количество статинов в мире стремительно растет (лишь розувастатин не имеет дженериков), но объективная информация  о реальной эффективности и безопасности не всегда доступна. В связи с этим весьма актуальным является проведение краткосрочных клинических исследо­ваний с целью изучения эффективности и безопасности зарегистрированных дженериков.

Целью данного  исследования явилось изучение  метаболической и клинической эффективности, а также безопасности ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы - Симвалип-ЛФ ,представляющего собой первый оте­чественный дженерик симвастатина производства СООО «Лекфарм», Республика Беларусь.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование, проводимое амбулаторно на базе филиала №2 Гомельской городской центральной поликлиники, было включено 40 пациентов мужского (18 человек) и женского пола (22 человека) в возрасте от 45 до 74 лет (средний возраст 62,3+-6,5 года) с документированной ИБС. У всех пациентов имела место стабильная стенокардия 2-3 функционального класса. Сопутствующими заболеваниями у больных являлись следующие: артериальная гипертензия 2-3 степени в 30 случаях (85,7 %), сахарный диабет 2 типа в 10 случаях (28,5%), алиментарно-конституциональное ожирение в 15 случаях (42,8%).12 человек (30%) перенесли документированный инфаркт миокарда,8 человек (20%) - ИИ, 3 человека (7,5%)- операцию аорто-коронарного шунтирования.

Критериями исключения из исследования были гипертриглицеридемия выше 4,6 ммоль/л, повыше­ние уровня печеночных трансаминаз -аланинаминотрасаминазы (АЛТ), аспартатаминотрансаминазы (АСТ) более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы, повышение креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 2 раза, нарушение функции печени и почек, оперативные вмешательства в последние 3 месяца, прием любых гиполипидемических препаратов менее чем за 1 месяц до включения в исследо­вание.

По поводу основного заболевания пациенты амбулаторно получали следующие препараты: ингибиторы АПФ-30 че­ловек (85,7%), бета-блокаторы-21 человек 60%), вазоактивные и диуретики - 17 человек (48,5%), ацетил­салициловую кислоту -30 человек (85,7%), клопидогрель-5 человек (14,2%). В период исследования в дополнение к получаемой  по поводу основного заболевания терапии назна­чался Симвалип-ЛФ в  суточной дозе 20 мг. Через 1 месяц оценивался гиполипидемический эффект, и у па­циентов, не достигших целевого уровня липидов, суточная доза препарата увеличивалась до 40 мг. Лечение проводилось на протяжении 3 месяцев. Контроль липидного спектра и других биохимических показателей (АЛТ, АСТ, КФК, мочевины, креатинина, мочевой кислоты, билирубина) проводилось ис­ходно, через 1 и 3 месяца. Для исследования показателей липидного спектра кровь брали натощак утром из локтевой вены. Уровень ОХ, ЛПВП, ТГ  определяли на аппарате SOLAR наборами реактивов отече­ственного производства. ЛПНП определяли по формуле W.Friedwald (1972): ЛПНП=ОХ-(ЛПВП+ТГ/2,2)[14]. Липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП) рассчитывали по формуле: ЛПОНП=ТГ/2,2. Кооффициент атерогенности (КА) вычисляли по формуле А.М.Климова:КА=(ОХ-ЛПВП)/ЛПВП [15].

Целевыми уровнями липидов в ммоль /л считались следующие значения: ОХ<4,5;ЛПНП<2,5;ЛПОНП<0,65;ТГ1,15. При статистической обработке полученных данных использовались методы вариационной статистики и определялись следующие статистические характеристики: М - максимальное значение, м - минималь­ное значение, sigma - среднее отклонение признака. Результаты представлены в виде М+-м. По результа­там вычислений для всех показателей рассчитывали критерий t-Стъюдента для определения статистиче­ских достоверных различий параметров в группах сравнения. Различия считались достоверными при Р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Средние арифметические значения уровней липидов в сыворотке крови и их изменения у пациентов процессе лечения представлены в таблице 1

Таблица1.Содержание липидов у больных с ИБС в процессе лечения симвалипом (n=40).

 Примечание. *-Р<0,05 по сравнению с исходными показателями.

Как видно из таблицы 1, лечение препаратом Симвалип-ЛФ уже через 1 месяц привело к достоверно значимому уменьшению ОХ на 25%, ЛПНП на 30,5%, ЛПОНП на 21,8%, ТГ на 22%, К/А на 38,2 %. Уровень ЛПВП  достоверно повысился на 5,8 %. У 14 пациентов (35%) потребовалось увеличение суточной дозы Симвалип-ЛФ до 40 мг для достижения целевых уровней липидов. В последую­щем происходило дальнейшее снижение содержания липидов и к концу 3 месяца уровень ОХ снизился на 25,1%; ЛПНП на 35,9%; ЛПОНП на 22,9 %; ТГ на 22,7 %; К/А на 46,5 %. Концентрация ЛПВП воз­росла на 8,7 %.

Существует прямая зависимость между уровнем ЛПНП в сыворотке крови и смертностью  от ИБС  и частотой острых коронарных событий. Значительное снижение (на 25-35%) уровня ЛПНП сопровожда­ется  одновременным снижение риска смерти, причем этот эффект не зависит от исходного уровня ОХ и ЛПНП [7,9]. Поэтому основной целью гиполипидемической терапии является снижение именно ЛПНП. По результатам данного исследования содержание ЛПНП к  концу 3 месяца снизилось на 35,9 %. Целевой  уровень ЛПНП был достигнут у 33 пациентов (82,5%). У 4 больных (10%) целевой уровень ЛПНП не был достигнут, но произошло его снижение более чем на 10%. У 3 пациентов (7,5%) содержа­ние ЛПНП снизилось менее чем на 10%.

                Результаты последних клинических исследований свидетельствуют, что смертность больных с ИБС зависит не только от  достигнутого оптимального снижения ЛПНП, но и от уровня ЛПВП [17].  Поэтому более объективной оценкой эффективности гиполипидемического действия препарата является резуль­таты динамики К/А [18]. В данном исследовании уровень ЛПВП за 3 месяца терапии препаратом Симвалип-ЛФ повы­сился  на 8,7 %, а К/А снизился на  46,5 %.

Полученные данные с применением Симвалип-ЛФ в суточной дозе 20-40 мг сопоставимы с результатами других исследований с использованием симвастатина с аналогичными дозировками. Так, в исследова­нии 4S концентрация ОХ снизилась на 25%, ЛПНП на 35%, уровень ЛПВП повысился на 8% [8]. В ис­следовании ОСКАР при применении симвастатина в дозе 20 мг в сутки уровень ОХ снизился  на 22,5%; ЛПНП  на 25 %; уровень ЛПВП повысился на 8,3% [19]. По результатам исследования MAAS (Multicen­tre AntiAtheroma Study) симвастатин в суточной дозе 20 мг снизил ОХ на 23 %; ЛПНП на 31% и повысил ЛПВП на 9%[20].

Безопасность проводимой терапии препаратом Симвалип-ЛФ контролировалась как клинически (тщательный осмотр пациента при каждом визите и опрос на предмет новых жалоб и симптомов), так и лаборатор­ными исследованиями (определение активности ферментов АСТ, АЛТ, КФК, а также содержание креа­тинина, билирубина, мочевины, мочевой  кислоты). Динамика некоторых  биохимических показателей, позволяющих судить о переносимости и безопасности Симвалип-ЛФ приведена в таблице 2.

   Таблица 2.Динамика биохимических показателей крови у пациентов с ИБС в процессе лечения симва­липом.

 Примечание.*-Р<0,05 по сравнению с исходными показателями.

Как видно из таблицы 2, в процессе лечения препаратом Симвалип-ЛФ достоверных изменений содержания АСТ, АЛТ по сравнению с исходными показателями не выявлено. В настоящее время не получено  убе­дительных данных о наличии связи между повышением уровня печеночных трансаминаз и подтвер­жденным гистологическим повреждением печени у пациентов получающих статины [21]. По мнению авторитетных специалистов кардиологов (Nissen S, Ballantyne C, Davidson M.) и гепатологов (Cohen D, Chalasane N) очень трудно установить причинно-следственную связь между лечением и ростом уровня трансаминаз печени [22]. Во многих рандомизированных клинических исследованиях выполненных в конце 20 века - 4S, WOSCOPS, LIPID, CARE, отсутствовала разница в частоте повышения уровня пече­ночных ферментов и терапией статинами. В самом первом широкомасштабном исследовании 4S  с сим­вастатином 20-40 мг в сутки  у больных с перенесенным инфарктом миокардом и  дислипидемией за 5 лет лечения повышение активности АЛТ в три  раза  более верхних пределов нормы в группе плацебо было зарегистрировано у 12 человек (0,6 %), а в группе лиц получавших симвастатин у 14 (0,7%), при этом достоверное различие между группами отсутствовало [8].

По результатам и других сравнительных  и больших рандомизированных  исследований  с симвастати­ном в средних дозах не получено убедительных данных об увеличении трансаминаз печени при лечении симвастатином. В одном из самых больших исследований со статинами «Исследование защиты сердца» принимали участие 20536 пациентов, которые получали фиксированную дозу симвастатина 40 мг в су­тки или плацебо. В данном исследовании, также как и в исследовании 4S  была зарегистрирована крайне низкая частота  повышения активности АСТ и АЛТ более  чем  в 3 раза предельно допустимой дозы- 0,8% в группе активной терапии и 0,6% в группе плацебо [22].

Бессимптомное повышение АЛТ и АСТ  в клинической практике встречается довольно часто и не все­гда связано с лечением   статинами. Монотерапия статинами приводит к повышению уровня трансами­наз  у 1% пациентов. При лечении высокими дозами статинов гиперферментемия  бывает у 2-3% [23-27].

В настоящем исследовании трехкратное по сравнению  с верхней границей нормы повышение транса­миназ  не было отмечено ни в одном случае. Бессимптомное повышение АСТ в 2 раза имело место у 2 больных, а повышение АЛТ в 1,5 раза в одном случае.

По мнению национальной липидной ассоциации США (NLA, USA, 2006) по безопасности лечения ста­тинами нет необходимости в рутинном мониторинге печеночных ферментов у бессимптомных лиц по­лучающих статины, а определение билирубина и его фракций является более патогмоничным для диаг­ностики гепатотоксичности, чем лабораторные исследования АСТ и АЛТ [25].

В настоящем исследовании содержание билирубина  в процессе лечения достоверно не изменилось. Учитывая небольшое количество наблюдений (n=40) динамика уровня билирубина была проанализиро­вана у каждого пациента. Повышение уровня билирубина на 10% выше верхнего предела нормальных значений было отмечено у 2 больных (5%). Через 3 месяца приема Симвалипа отмечено умеренное статистически достоверное увеличение уровня КФК, но оно не выходило за пределы нормальных значений. Повышение содержания КФК на 20 % выше верхнего предела нормального значения имело место у 2 больных. Выявлено повышение содер­жания мочевой кислоты у 4(10%) пациентов. Увеличение уровня мочевины и креатинина не было  заре­гистрировано ни в одном случае. При длительном применении симвастатин обычно переносится хорошо. Из побочных действий, час­тота которых не превышает 1-2%, чаще всего встречаются диспептические расстройства (метеоризм, тошнота, боли в животе), реже встречаются аллергические реакции (кожный зуд, крапивница)[26].

 настоящем исследовании переносимость препарата была хорошей. Отмечались следующие побочные явления: бессонница у 1 человека, боли тянущего характера в икроножных мышцах у 2 пациентов. Дис­пептические расстройства, аллергические реакции не встречались. Вышеуказанные  побочные эффекты носили непостоянный, умеренно выраженный характер и не потребовали отмены препарата. Никому из 40 пациентов Симвалип-ЛФ не был отменен из-за нежелательных побочных эффектов.

ВЫВОДЫ

1.Отечественый препарат Симвалип-ЛФ (симвастатин) обладает отчетливой гиполипидемической активно­стью и может применяться для коррекции дислипидемии у больных ИБС.

2.При применении у пациентов с ИБС Симвалип-ЛФ обладает хорошей переносимостью и безопасен при длительном применении.

Силуянов В.В.

Гомельский государственный медицинский университет

Филиал №2 Гомельской городской центральной поликлиники

ЛИТЕРАТУРА. 

1.Драбкина  О.М. Заболевания сердца и возможности статинов.//Русский медицинский журнал-2008.-№11(321).- С.1555.-1553.

2.Martin M.J.et al. Serum cholesterol,blood pressure and mortality:Implications from a cohort of 361662 men //Lancet.-1986-№2.-Р.933-936.

3.Lerner D.J.,Kannel W.B. Patterns of coronary heart disease morbidity and mortality in the sexes:a twenty-six follow-up of the Framingam population//Am.Heart J.-1986.-№111.-Р.383-390.

4.Морозов С.М. Применение симвастатина для лечения и профилактики ишемической болезни сердца//Русский медицинский журнал.-2009.-№8 (347).-С.606-609.                                                                                                                                                            

5.Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection,Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adalts Treatment Panel  3) Jama.-2001.-№285.-Р.-2486-2497.

6.Grundy S.M. Consensus statement:role of the therapy with statins in patients with hypertriglyceride­mia//Am.J.Cardiiol.-1998.№81(Suppl.4A)-P.1B-6B).

7.Stein E.A.,Lane M.,Laskazzewski P. Effect of statins on triglyceride level.//Am.J.Cardiol.-1998.-№81 (Suppl.4A).-P-.27B-31B.

8.The Scandinavian Simvastatin Survival Study Groupe. Randomised trial  of cholesterol lowering in 4444 pa­tients with coronary heart disease :the Scandinavian Sirvival  Study (4S)//Lancet.-1994.-№344-P.1383-1389.

9.Heart Protection Study Collborative Groupe .MPC/BNF Heart Protection Study of Cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals:a randomized placebocontrollel trial//Lancet.-2002.-№360-Р.-7-22.

10.Шальнова С.А., Деев Ю.Д. Характеристка пациентов высокого риска. Результаты эпидемиологическщй части научно-образовательной программы ОСКАР// Кардиоваскулярная терапия и профилактика.-2006.-№ 5.С.58-63.

11.Белоусов Ю.Б. Дженерики-мифы и реалии//Ремедиум-2003.-июль-август.-С.4-9.

12.Frank R. The ongoing regulation   of generic  drugs//N.E.J.M.-2007.-V.357 (20)/-P/1993-1996/

13.Малышев П.П.,Каминная В.И.,Кухарчук В.В.Аторвастатин как препарат выбора при лечении выра­женных нарушений липидного обмена//Русский медицинский журнал.-2006.-Т.14-№ 20 (272).-С.1432-1435.

14.Friedwald W., Levi R., Fredrison D.Estimation of  of the LDL cholesterol in plasma without use of the prepa­rative ultracentrifuge//Clin.Chem.-1972.-V.18.-P.499-500.

15.Климов А.М., Деев В.Д.,  Шестов Д.В. Оценка липидных показателей и индексов при ишемической болезни сердца//Кардиология.-1983-№10.- С.-82-83.

16.Leeing Worth DR. Med.Clin. North Am//2000-№84.-23-42.

17.Barter P.,Gotto A.M,La Rossa J.C. et al.HDL cholesterol,very low levels of LDL cholesterol and cardiovas­cular events.N Engl.J Med.2007.-Sep.27.-№357 (13).-P.-1301-1310.

18.Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н., Оганов Р.Г., Жагор Б.Б от имени рабочей группы исследования Атлан­тика (Москва). Аторвастатин в лечении пациентов с ишемической болезнью сердца и дислипидемией и высоким общим риском:оценка эффективности и безопасности.Дизайн и основные результаты исследо­вания//Кардиология.-2008.-№11.-С.1-9.

19.Шальнова С.А., Деев А.Д. Уроки исследования ОСКАР  «Эпидемиология и особенности терапии па­циентов высокого риска в реальной клинической практике 2005-2006 г.г»//Кардиоваскулярная терапия и профилактика.-2007-№1.-С.47-53.

20.MAAS investigatiors.Effect of simvastatin on coronary atheroma:the multicentre Anti-Atheroma Study (MAAS)//Lancet.-1994.-№ 344.-P.-633-638.

21Драпкина О.М., Дублазова Ю.В. Статины и печень: тупик или новые горизонты//Русский медицинский журнал.-2009.-№4 (343).-С.210-214.

22.Сусеков А.В., Драпкина О.М., Горнякова Н.Б. Статины и печень:оснований для беспокойства нет//Вести кардиологии.Информационо-образовательное издание.Москва.2009.20 с.

23.de Denus S., Spinler S.A., Miller K. et al. Statins and liver toxyty: a meta-analisis.- Pharmacotherapy.-2004.-№ 24.-Р.-584-591.

24.Chalasani N, Aljadhey H, Kesterson J et al. Patients with elevated liver enzymes are not higher risk for statins hepatotoxyty//2004.-V.146.-P.1287-1292.

25.Mckenney JM. Et al. Final conclusion and recommendation of the National Lipid associationas Statin Safety Asesvent Task Force //Am.J Cardiol-.2006- № 97.-Р.-89С-94С.

26.Подзолков В.И., Напалков Д.А. Опыт применения симвастатина  при лечении  гиперлипидемии у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями//Фарматека.-2006.№ 5(20)-С.57-61.