Лекарственное средство Арпетол у пациентов с ОРВИ лихорадочным синдромом (из отчета о проведении IV фазы клинического испытания)

         Среди средств профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ в клинической практике применяются специфические и неспецифические (патогенетические) препараты, а также большой арсенал симптоматических средств (анальгетического-антипиретического действия, антиконгестантов, муколитических и других, включая так называемые иммуномодуляторы). Из специфических средств (специфические вакцины и иммуноглобулины) в настоящее время имеются вакцины только против гриппа типов А и В, причем успех вакцинопрофилактики в решающей степени зависит от соответствия серотипа вакцинного штамма серотипу циркулирующего вируса. Иммуноглобулины (из специфических  для ОРВИ имеется только противогриппозный) предназначены, главным образом, для экстренной профилактики и лечения, поскольку имеют ряд ограничений в применении.

Группа патогенетических средств включает как средства, обладающие избирательным действием на конкретного возбудителя (например, на вирус гриппа А – ремантадин, селективные ингибиторы нейраминидазы озельтамивир и занамивир), так и неселективные противовирусные. Из последних, однако, не все приемлемы для лечения банальных ОРЗ. Например, аномальные нуклеозиды (рибавирин, ганцикловир и другие) и интерфероны ввиду токсичности и высокой стоимости практически не используются для лечения ОРВИ. Для лечения и профилактики гриппа и других ОРВИ рекомендован только интерферон человеческий лейкоцитарный. Поэтому актуальным направлением являются средства из группы индукторов эндогенного интерферона как природного, так и синтетического происхождения. К числу последних принадлежит  производное бензимидазола Арбидол – средство с доказанной эффективностью при гриппе и ОРВИ.

Целью данного исследования была  сравнительная оценка клинической эффективности, переносимости и безопасности лекарственного средства АРПЕТОЛ, таблетки 50 мг (СООО «Лекфарм») с лекарственным средством АРБИДОЛ, таблетки 50 мг (Фармстандарт-Томскхимфарм ОАО, РФ) при их применении у пациентов с ОРВИ с лихорадочным синдромом и возможности его широкого клинического применения.

Исследование выполнено на базе  ГУ «14-я центральная районная поликлиника Партизанского района г. Минска по протоколу двойного слепого рандомизированного в параллельных группах пациентов – опытная (№1, получавшие АРПЕТОЛ) и контрольная (№2, получавшие АРБИДОЛ) по стандартной схеме – по 4 таблетки 4 раза в сутки (каждые 6 часов) в течение 5 суток. При необходимости лечения лихорадочного синдрома (при температуре тела выше 38,5°С) рекомендовался парацетамол  500 мг внутрь  1-2 раза в сутки.

Испытания проведены на 100 добровольцах – взрослых пациентах (в возрасте от 18 лет до 45 лет) обоего пола с клинически верифицированным диагнозом ОРВИ с лихорадочным синдромом в режиме амбулаторных посещений. Давность заболевания не более 36 часов. У пациентов было получено информированное согласие. Из испытаний исключались пациенты с беременностью и лактацией, наличием угрожающих жизни осложнений, наличием признаков бактериальной инфекции, наличием иного заболевания, кроме ОРВИ, сопровождающегося катаральными симптомами и лихорадочным синдромом. Не привлекались пациенты с иммунодефицитом, в т.ч. онкологические больные,  пациенты, получающие глюкокортикостероиды, иммунодепрессанты в качестве терапии сопутствующей патологии, а так же с хроническими заболеваниями в стадии декомпенсации (сахарный диабет, почечная или печеночная недостаточность, артериальная гипертензия лабильного течения, ИБС, бронхиальная астма и др.). Исключались курящие, с непереносимостью арпетола/арбидола в анамнезе,  участвующие в иных клинических испытаниях менее чем за 30 дней до включения в настоящее исследование, принимавшие арпетол/арбидол, иные иммуномодуляторы, противовирусные лекарственные средства, антибиотики менее чем за 60 суток до включения в испытание.

Рандомизация пациентов проводилась методом простой одномоментной рандомизации с использованием генератора «псевдослучайных чисел», рандомизационный код сохранялся закрытым от врача-исследователя на протяжении всего испытания.

С 1-й по 8-й день испытания пациенты выполняли самооценку клинической симптоматики, заполняя дважды в день дневник наблюдения и отмечая наибольшее значение на шкале ВАШ по каждому из симптомов заболевания за оцениваемый промежуток времени, измеряли температуру дважды в день (утром и вечером). На  3-й, 5-й и 8-й дни на домашнем визите врач-исследователь проводил объективную оценку клинической симптоматики с заполнением шкалы оценки, измерял температуру тела пациента, проводил анализ температурной кривой, фиксировал развитие осложнений. На 2-й, 4-й, 6-й, 7-й день врач-исследователь осуществлял контроль состояния пациента по телефону.

В ходе исследования  и в конце курса лечения оценивались:

– первичные параметры эффективности: продолжительность течения заболевания (период от начала терапии АРПЕТОЛОМ/АРБИДОЛОМ до исчезновения всех симптомов заболевания: отсутствие симптомов – значение «0» по шкале оценки, либо минимальное проявление – значение «1» по шкале оценки на протяжении 24 часов и более);

– вторичные параметры эффективности:

продолжительность проявления отдельных симптомов заболевания и их выраженность.

сроки развития осложнений и доля пациентов с осложнениями в опытной и контрольной группах (развитие вторичных заболеваний, возникновение необходимости назначения антибиотикотерапии, необходимость госпитализации т.д.);

– параметры безопасности по шкале UKU.

 Статистическая обработка результатов проводилась с использованием программы Statistica 6.0.

Из 100 пациентов (50 получали лечение АРПЕТОЛОМ, группа №1, опытная, 50 –  АРБИДОЛОМ, группа №2, контрольная), закончили исследование 35 пациентов группы №1  и 42 пациента группы №2. Средние сроки выбытия из исследования составили 4,07±1,67 дней в опытной группе, 4,43±1,99 дней в контрольной (различия статистически незначимы). Причинами выбытия были: нежелательные эффекты, нарушение протокола пациентом, отказ пациента от участия, иные причины. Различия частоты причин и инициатив достоверно не отличились в обеих группах.

Обе группы пациентов, завершивших исследование, были идентичны по гендерно-возрастному составу. На перенесенные в прошлом заболевания указали 20 человек опытной группы и 15 пациентов контрольной группы (преимущественно ОРВИ).

Основными симптомами заболевания в обеих группах были умеренная лихорадка (максимально до 38,50С), кашель, заложенность носа и насморк, боли или першение и сухость в горле, гиперемия слизистой оболочки ротоглотки, интенсивность которых колебалась от незначительной до выраженной (обозначенной рангами от 1 до 3). Незначительное увеличение подчелюстных лимфатических узлов  (лимфаденопатию) имели 3 пациента опытной группы и 6 пациентов контрольной. Группы достоверно отличались по выраженности такого симптома, как кашель, который был более интенсивным в опытной группе.

Частота встречаемости большинства симптомов не различалась в обеих группах, кроме кашля и заложенности носа, которые также преобладали в опытной группе: кашель отмечался у 60,0%, заложенность носа у 62,86% пациентов опытной группы, тогда как доля лиц с этими симптомами в контроле составила 42,86% и 40,48% соответственно (различия достоверны: статистика χ2=4,67, Р<0,03 и χ2=7,23, Р<0,007 соответственно, табл. 2).

К приему парацетамола для снижения лихорадки в 1-й и 2-й дни болезни прибегли 14 (40,0%) человек опытной группы и 15 (35,71 %) из контрольной, среднее количество таблеток в сутки составило соответственно 2,0±0,0 и 1,8±0,41 за первый день, 1,77±044 и 1,93±0, 41 за второй день (различия статистически незначимы).

На 3-й день заболевания ни в одной из групп не отмечалась лимфаденопатия, в обеих группах достоверно уменьшилась выраженность лихорадки, гиперемии слизистых, ринореи, заложенности носа, имелась тенденция к уменьшению интенсивности кашля, хотя статистически незначимая.  

Динамика снижения интенсивности симптомов заболевания в обеих группах в процессе наблюдения (1 – первичный осмотр, 2 – осмотр на 3-й день, 3 – осмотр на 5-й день, 4 – осмотр на 8-й день) следующая. В обеих группах происходило аналогичное редуцирование проявлений болезни с каждым осмотром. Однако исходно большая частота кашля и заложенности носа в опытной группе отразилась на результатах сравнительного анализа клинических проявлений болезни между группами в процессе последующего наблюдения: эти симптомы оставалась достоверно преобладающими в группе №1 и на 3-й, и на 5-й и на 8-й день наблюдения. Достоверных  различий между группами по частоте лихорадки, гиперемии слизистых и ринореи на 5-й день болезни не было.

Обращает на себя внимание, что к концу наблюдения в обеих группах уменьшилось число лиц с полным набором клинических данных, представленных к анализу, в опытной группе на 8-й день оно существенно отличалось от количества наблюденных пациентов в контроле, что могло обусловить статистическую значимость большей частоты симптомов болезни у этих лиц.

Результаты самооценки своего здоровья пациентами, отмечавшегося ими ежедневно утром и вечером по каждому из предусмотренных протоколом признаку (по 100-балльной шкале, где 100 баллов – наилучшее состояние) показывают, что по всем выбранным признакам самочувствие пациентов контрольной группы исходно было несколько лучшим, чем пациентов опытной группы, хотя различия статистически незначимы (Р>0,05). Соответственно, к концу наблюдения у пациентов опытной группы  самочувствие по выбранным параметрам оставалось несколько хуже, чем в контрольной, хотя улучшение здоровья происходило практически параллельно.

Нормализация температуры, полное исчезновение или остаточные (минимальные) проявления катаральных симптомов к 5-му дню болезни имели 75,76% пациентов опытной группы, 80,95% контрольной, различия статистически незначимы (χ2=2,38, Р<0,12), к 8-му дню – 86,68% опытной группы и 100% контрольной, также статистически незначимы (χ2=2,78, Р<0,09).

Качественная оценка эффективности и безопасности препаратов врачами-исследователями состоит в том, что у подавляющего большинства пациентов оба препарата оценены как эффективные и безопасные, различия между группами по критерию χ2 статистически незначимы (Р>0,05).

Оценка качества лечения пациентами по 4-балльной системе не различалась в группах сравнения, составив в среднем 2,56±0,70 баллов в опытной группе  и 2,66±0,48 баллов в контрольной (Р>0,05). Хорошим качество лечения (3 балла) признали 57,14% (20 чел.) группы №1 и 45, 24% (19 чел.) группы №2.  В опытной группе 94,29% (31 чел.) лечение сочли хорошим и удовлетворительным.

Оценка нежелательного действия лекарств про шкале UKU продемонстрировала, что некоторые пациенты обеих групп отмечали минимально выраженные симптомы, которые могли бы быть вызваны лечением. Однако анализ этих симптомов указывает на то, что их происхождение вызвано, скорее всего, заболеванием, а не препаратом (1.2 – астения, 1.3 – сонливость, 4.17 – головная боль, 3.11 – повышенное потоотделение). Достоверных отличий между основной и контрольной группами по частоте симптомов шкалы UKU при каждом осмотре (по критерию χ2) не выявлено, кроме более частого симптома астении (код 1.2) при третьем осмотре у пациентов опытной группы. Однако, как отмечено выше, пациенты этой группы исходно имели более выраженные симптомы ОРВИ. Очевидное уменьшение частоты симптомов к концу наблюдения также свидетельствует об их обусловленности основным заболеванием, а не препаратами.

Заключение.        Полученные результаты свидетельствуют, что по клинической эффективности, переносимости и безопасности лекарственное средство АРПЕТОЛ, таблетки, покрытые оболочкой, 50 мг (СООО «Лекфарм») не уступает лекарственному средству АРБИДОЛ, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг (Фармстандарт-Томскхимфарм ОАО, Российская Федерация) при их применении у пациентов с ОРВИ с лихорадочным синдромом, и может быть рекомендовано для широкого клинического применения.

Зав. кафедрой поликлинической терапии БГМУ,

кандидат медицинских наук,  доцент   Р.В. ХУРСА