Статья посвящена роли триметазидина в фармакотерапии ишемической болезни сердца. Представлен обзор литературы. Рассмотрено современное понимание механизма действия триметазидина. Представлены результаты исследования эффективности дженерика триметазидина Три-зидина М.

ABSTRACT

The article is concerned to the role of trimetazidine in the pharmacotherapy of ischemic heart disease (IHD). Survey of literature is presented. Current understanding of mechanism of action of trimetazidine is discussed.  Results of investigation of efficacy of generic preparation of trimetazidine Tri-zidin M are presented.

Введение.

В Республике Беларусь, как и во всём мире, существующие длительное время медицинские традиции и «общепризнанные методы» без адекватной научной проверки постепенно вытесняются принципами доказательной медицины. Специалистами РУП "Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении" Министерства Здравоохранения Республики Беларусь регулярно проводятся семинары по качественной клинической практике (GCP). Внедряются международные требования к клиническим исследованиям.  Согласно стандартам GCP существует всего 4 «твёрдые точки», при помощи которых можно судить об эффективности лекарства: продолжительность жизни, длительность госпитализации, выживаемость, заболеваемость в целевой группе. Препараты, доказавшие свою эффективность в многоцентровых двойных слепых плацебоконтролируемых клинических исследованиях, включаются в международные рекомендации. Минусом такого подхода является то, что такие исследования требуют огромных финансовых затрат. Плюсом – тот факт, что наличие жёстких универсальных критериев качества позволяет применять стандартные эффективные подходы к фармакотерапии в разных странах мира в соответствии с международными рекомендациями.

Как известно, одним из основных проявлений ишемической болезни сердца (ИБС) является стабильная стенокардия. Недостаточную эффективность стандартной схемы лечения больных стабильной стенокардией  показало Российское  исследование АТР-survey (Angina Treatment Pattern – особенности лечения стенокардии)[1], в котором участвовали 167 поликлинических  кардиологов и терапевтов,  контролирующих больных стабильной стенокардией, обратившихся в течение 2 нед. В соответствии с критериями включения все больные получали антиангинальную терапию в течение минимум 6 мес. до начала исследования и в процессе 4-недельного наблюдения. Среднее число приступов стенокардии за период времени между двумя визитами к врачу составило более 7 в неделю, соотношение пациентов с различными функциональными классами стабильной стенокардии при первом и втором визитах не изменилось, у 67% больных частота ангинозных приступов осталась прежней, а 5% больных отметили даже ее увеличение.

Учитывая неудовлетворенность результатами стандартной терапии ИБС, продолжается исследование лекарств с иными, чем у гемодинамических антиангинальных препаратов, механизмами действия [2]. Один из способов предотвращения ишемии миокарда - непосредственная модификация метаболизма кардиомиоцитов таким образом, чтобы субстраты использовали меньшее количество кислорода на одну единицу образовываемого АТФ [2]. Известно, что практические врачи традиционно используют для лечения ИБС т.н. «корректоры метаболизма». Теоретически эти препараты приводят, в конечном итоге, именно к снижению потребности миокарда в кислороде. На практике же только единицы доказали свою эффективность в клинических исследованиях, и в первую очередь это  - триметазидин модифицированного высвобождения.  В ряде исследований было показано, что триметазидин МВ в комбинации с любым классом антиангинальных средств не только уменьшает количество приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина, но и достоверно увеличивает продолжительность физической нагрузки и время до появления депрессии сегмента ST на ЭКГ.

Обзор литературы.

Самой крупной за последние годы работой, посвящённой использованию триметазидина при ИБС является метаанализ, проведённый итальянскими учёными Marzilli M, Klein WW в 2003 [3]. Для анализа были отобраны рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые клиническиские исследования с 1985 по 2001 гг., в которых изучалась эффективность триметазидина. Триметазидин достоверно снижал частоту приступов стенокардии и увеличивал толерантность к физической нагрузке [3]. Переносимость препарата была оценена как хорошая. Опубликовано большое количество статей, положительно освещающих результаты использования триметазидина [4-6]. Триметазидин считается препаратом, который доказал свою эффективность при ИБС [7]. Наконец, есть работы, в которых напрямую сравнивается эффективность разных корректоров метаболизма при ИБС. В работе César LA было показано, что из используемых на сегодняшний день при ИБС корректоров метаболизма только триметазидин достоверно снижает частоту приступов стенокардии и лучше других препаратов улучшает качество жизни больного [8]. Накопленная доказательная база по эффективности триметазидина при ИБС настолько убедительна, что триметазидин  включён  в  рекомендации Комитета экспертов Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК), так и в рекомендации Европейского общества кардиологов (ЕОК) по диагностике и лечению стабильной стенокардии как полноправный препарат для лечения стенокардии [9-10].  Согласно рекомендациям ВНОК, триметазидин можно назначать в любой комбинации с антиангинальными средствами в дозе 35мг 2 раза в сутки [9].   

Следует отметить, что из корректоров метаболизма только триметазидин включён как в рекомендации Комитета экспертов ВНОК, так и в рекомендации ЕОК по диагностике и лечению стабильной стенокардии. В то же время, довольно широко применяемые некоторыми врачами при ИБС триметилгидразин (милдронат), инозин (рибоксин) и др. не имеют таких обширных доказательств эффективности. Мы не можем утверждать, что данные препараты бесполезны. Однако, существующая доказательная база по эффективности этих препаратов явно недостаточна для включения их в рекомендации любого уровня. Необходимо чётко понимать, что когда врач вместо того, чтобы назначить препарат, включённый в международные рекомендации, назначает препарат без достоверно доказанной эффективности, то этот врач совершает своего рода эксперимент.

Имеется ряд трудов, посвящённых применению триметазидидина при хронической сердечной недостаточности (ХСН). В различных исследованиях показано, что триметазидин улучшает функцию левого желудочка и функциональный класс ХСН [11-12].

Механизм действия.

В ишемизированном миокарде происходит повышенное окисление жирных кислот, что приводит к увеличению расхода кислорода на единицу АТФ. Возникает ситуация, когда, при дефиците кислорода, потребность ишемизированного миокарда в кислороде увеличивается до критического состояния. Триметазидин улучшает метаболический статус в ишемизированном миокарде за счёт частичного ингибирования длинноцепочечной 3-кетоацил СоА-тиолазы, фермента, необходимого для окисления   жирных кислот [2]. Метаболизм в миокарде частично переключается с окисления жирных кислот на окисление глюкозы. Одновременно триметазидин увеличивает обмен фосфолипидов и их включение в мембрану, обеспечивая тем самым защиту мембран от повреждений (дополнительный механизм действия). В конечном итоге триметазидин улучшает эффективность образования АТФ, снижает дефицит кислорода, и защищает клетки миокарда от отрицательных последствий ишемии. Все вместе эти эффекты называются цитопротекцией.  

Отечественный опыт.

В Республике Беларусь выпускается дженерик триметазидина  препарат Три-зидин М. После успешных испытаний на биоэквивалентность и выхода на рынок Республики Беларусь были проведены клинические испытания Три-зидина М с привлечением врачей кардиологов и терапевтов амбулаторно-поликлинических звена. За основу протокола исследования было принято анкетирование пациентов со стабильной стенокардией, на протяжении как минимум 6 месяцев до этого получавших стандартное лечение ИБС, по параметрам: снижение количества приступов стенокардии, количества принимаемого сублингвального нитроглицерина, увеличение толерантности к физической нагрузке и  переносимость лечения  на фоне терапии Три-зидином. Теоретическим обоснованием протокола послужили следующие данные. Выживаемость больных стабильной стенокардией тесно связана с частотой ангинозных приступов. В исследовании TIBBS показано, что при полном подавлении эпизодов ишемии миокарда риск смерти достоверно снижается по сравнению с группой больных, у которых, несмотря на лечение, сохраняются приступы стенокардии. Статистически значимые различия выживаемости обнаружены даже у пациентов с разной частотой ишемических эпизодов [21]. В связи с этим согласно рекомендациям Американского колледжа кардиологов/Американской ассоциации сердца (АКК/ААС) главным критерием эффективности лечения больного стабильной стенокардией является полное или почти полное (не выше I функционального класса) устранение ангинозных приступов с возвращением к нормальной физической активности при минимальной выраженности побочных эффектов терапии [15].   

В описываемых испытаниях принял участие 541 больной с ИБС, стабильной стенокардией. Длительность фиксированного приёма Три-зидина М составляла в среднем 30 дней. Параллельно с Три-зидином М больные принимали препараты одной или нескольких фармакологических групп (стандартное лечение): пролонгированные нитраты, ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, мочегонные средства и антагонисты кальция. Снижение количества приступов стенокардии в % от исходного состояния было выше плацебо-эффекта в 39% случаев. Длительность приступов стенокардии на фоне приема Три-зидина снизилась у 96,4% пациентов. Подавляющее число пациентов (95%) заявило о снижении количества принимаемого сублингвально нитроглицерина. Увеличение толерантности к физической нагрузке продемонстрировали в разной мере практически все испытуемые пациенты, из них на 15 и более процентов – 44,5% больных.

Переносимость терапии Три-зидином была отличной у 40% пациентов, хорошей и удовлетворительной – у 17,6 и 21, 6% соответственно (при отсутствии значимых, требующих отмены препарата, побочных эффектов у 98, 8% пациентов).  При этом не было зафиксировано ухудшение самочувствия больных в виде отрицательной динамики по частоте и продолжительности приступов или переносимости физической нагрузки. В общем, был отмечен однозначно положительный эффект от использования Три-зидина М при ИБС. Результаты данного клинического исследования, в целом, сходны с результатами зарубежных  исследований триметазидина [4-5, 13]. Они свидетельствуют о том, что по терапевтическому эффекту Три-зидин М не уступает зарубежным аналогам.

Применение дженериков в фармакотерапии заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Постоянный рост расходов на покупку лекарств является актуальной проблемой для больных  и для системы здравоохранения в целом [14]. Высокая стоимость медикаментов снижает приверженность больных к приёму лекарств (в том числе критически важных) и тем самым вносит вклад в развитие неблагоприятных исходов [16-17]. Основная масса финансовых затрат идёт на приобретение оригинальных препаратов для лечения заболеваний [17]. Фирма-разработчик оригинального препарата обладает эксклюзивными правами на этот препарат в среднем в течении 10-15 лет, затем любая компания может выпускать препарат-дженерик с таким же действующим веществом. Стоимость дженериков намного меньше стоимости оригинальных препаратов. Действующее вещество лекарства-дженерика химически идентично таковому у оригинального препарата, при этом разрешены  некоторые отличия, такие как цвет или форма таблеток, инертные вещества, некоторые особенности технологического процесса [19]. Перед выходом на рынок лекарства-дженерики проходят сравнительные испытания на биологическую эквивалентность оригиналу. Максимально возможное использование недорогих дженериков вместо оригинальных препаратов активно внедряется в медицинскую практику и приветствуется во всем мире, в том числе и в развитых странах [18]. Применение дженериков снижает нагрузку на бюджет, как пациента, так и на государственный. Существует, однако,  стойкое «общественное мнение» экспертов,  практических врачей и части самих больных о том, что оригинальные препараты лучше дженериков [20].  Такая точка зрения старательно поддерживается производителями оригинальных препаратов, которые обычно приводят рассуждения о недопустимости экстраполяции данных, полученных в исследованиях этих препаратов на дженерики, что обычно носит чисто умозрительный (не подкреплённый фактами) характер. Ситуация оставалась неясной до 2008 года. В 2008 году Aaron S. Kesselheim с группой соавторов провели мета-анализ клинических исследований эквивалентности дженериков и оригинальных препаратов для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы [21]. Работа велась авторитетными учёными, финансировалась исключительно из некоммерческих фондов и соответствовала критериям качества проведения мета-анализа. Всего было изучено 8556 трудов с 1984 по 2008 гг., в которых сравнивались дженерики и оригинальные препараты. После жёсткого отбора и исключения повторяющихся результатов для заключительного статистического анализа было оставлено 47 работ (рандомизированные клинические исследования и качественно выполненные ретроспективные исследования). Анализ показал, что между дженериками и оригинальными препаратами, используемыми для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, нет разницы в клинических исходах [20]. Иными словами, дженерики и оригинальные препараты в целом одинаковы в своей эффективности. В заключении авторы работы призвали более активно использовать дженерики в клинической практике.

Это исследование достоверно показало, что категоричное отрицательное отношение к взаимозаменяемости дженериков и оригинальных препаратов является ошибочным. Качественные дженерики можно и нужно применять в фармакотерапии заболеваний сердечно-сосудистой системы. Хороший врач должен учитывать стоимость лекарств, назначаемых больному и возможность больного приобретать все назначенные лекарства. То есть проводить лечение с фармакоэкономических позиций и выбирать лучшие препараты по соотношению цена-качество. Если этого не делать, то, повторимся, это приведёт к снижению приверженности больного к назначаемой терапии в целом и, в конечном итоге, к повышению вероятности развития неблагоприятных исходов. Лечение должно быть обосновано по показаниям и доступно для больного.

Результаты испытаний на биоэквивалентность, клинических испытаний показывают, что Три-зидин М является качественным дженериком триметазидина и обоснованно должен использоваться в фармакотерапии стабильной стенокардии.

Выводы.

В качественной современной фармакотерапии заболеваний сердечно-сосудистой системы необходимо  руководствоваться принципами доказательной медицины и учитывать фармакоэкономические обоснования.

Триметазидин является, на данный момент, единственным препаратом из группы антиангинальных корректоров метаболизма с достоверно доказанной клинической эффективностью при стабильной стенокардии.

Триметазидин – единственный препарат из группы антиангинальных корректоров метаболизма, включённый как в рекомендации Комитета экспертов Всероссийского научного общества кардиологов, так и в рекомендации Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению стабильной стенокардии.  

Результаты испытаний на биоэквивалентность, клинических испытаний показывают, что Три-зидин М является качественным дженериком триметазидина и может использоваться в фармакотерапии стабильной стенокардии, поскольку имеет преимущества с точки зрения  фармакоэкономики.

Normal 0

«Кардиология в Беларуси» № 5 (06), 2009

Поступила в редакцию 11.12.2009 г.

Роль триметазидина в фармакотерапии ишемической болезни сердца.

В. П. Вдовиченко, Г. М. Бронская, Т. А. Коршак, А. Ю. Амбрушкевич, А. В. Гайдук

Гродненский  государственный медицинский университет

Список литературы.

Оганов Р.Г., Лепахин В.К., Фитилев С.Б. и др. Особенности диагностики и терапии стабильной стенокардии в Российской Федерации (международное исследование ATP”Angina Treatment Pattern). Кардиология 2003; 5: 9–15.

Katzung, B. Basic & clinical pharmacology / B. Katzung // 10th Ed. McGGraw Hill. – 2007.

Marzilli, M. Efficacy and tolerability of trimetazidine in stable angina: a meta-analysis of randomized, double-blind, controlled trials / M. Marzilli, W. Klein // Coron. Artery Dis. – Vol. 14. - № 2. – 2003. – P. 171-179.

Szwed, H. Combination treatment in stable effort angina using trimetazidine and metoprolol. Results of a randomized, double-blind, multicenter study (TRIMPOL II) / H. Szwed, [et al.] // Eur Heart J. - № 22. – 2001. – P. 2267–2274.

Levy, S. Combination therapy of trimetazidine with diltiazem in patients with coronary artery disease / S. Levy [et al.] // Am J Cardiol. - № 76. – 1995. – P. 12b–16b.

Grąbczewska, Z. The effect of trimetazidine added to maximal anti-ischemic therapy in patients with advanced coronary artery disease / Z. Grąbczewska [et al.] // Cardiology Journal. - Vol. 15. - № 4. – 2008. - P. 57-64

Marzilli, M. Cardioprotective effects of trimetazidine: a review / M. Marzilli // Curr Med Res Opin. - Vol. 19. - №  7. – 2003. - P. 661-672.

César, L. The metabolic treatment of patients with coronary artery disease: effects on quality of life and effort angina / L. César, L. Gowdak, A. Mansur // Curr Pharm Des. - Vol. 15. - № 8. – 2009. – P. 841-849.

Российские рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии (Разработаны Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов) // Сердце. -Т. 5. - № 2. - С. 86-99.

Fox, K. Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology / P. Fox [et al.] // Eur Heart J. - Vol. 27. - № 11. – 2006. – P. 1341-1381.

Fragasso, G. A randomized clinical trial of trimetazidine, a partial free fatty acid oxidation inhibitor, in patients with heart failure / G. Fragasso [et al.] // J Am Coll Cardiol. - Vol. 5. - № 48. – 2006. – P. 992-998.

Fragasso, G. Effects of metabolic modulation by trimetazidine on left ventricular function and phosphocreatine/adenosine triphosphate ratio in patients with heart failure / G. Fragasso [et al.] // Eur Heart J. - Vol. 27. № 8. – 2006. P. 942-948.

Chazov, E. Trimetazidine in Angina Combination Therapy–the TACT study: trimetazidine versus conventional treatment in patients with stable angina pectoris in a randomized, placebo-controlled, multicenter study / E. Chazov [et al.] // Am J Ther. - № 12. – 2005. – P. 35–42.

Fischer, M. Potential savings from increased use of generic drugs in the elderly / M. Fischer, J. Avorn // Pharmacoepidemiol Drug Saf. - Vol. 13. - № 4. – 2004. P. 207-214.

Shrank, W. The implications of choice / W. Shrank [et al.] // Arch Intern Med. - Vol. 166. - №  3. – 2006. – P. 332-337.

Gibbons RJ, Chatterjee K, Daley J et al. ACC/AHA/ACP-ASIM Guidelines for the management of patients with chronic stable angina. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 2092–2197.

Goldman, D. Prescription drug cost sharing / D. Goldman, G. Joyce, Y. Zheng // JAMA. - Vol. 298. - № 1. – 2007. – P. 61-69.

Fischer, M. Economic implications of evidence-based prescribing for hypertension / M. Fischer, J. Avorn // JAMA. - Vol. 291. - № 1. – 2004. – P. 1850-1856.

Strom, B. Generic drug substitution revisited / B. Strom // N Engl J Med. - Vol. 316. - № 23. – 1987. P. 1456-1462.

Beck, M. Inexact copies: how generics differ from brand names / M. Beck // Wall Street Journal. - Apr 22. 2008. - D1.

Kesselheim, A. Clinical Equivalence of Generic and Brand-Name Drugs Used in Cardiovascular Disease. A Systematic Review and Meta-analysis / A. Kesselheim [et al.] // JAMA. - Vol. 300. - № 21. – P. 2514-2526.

von Arnim T. Medical treatment to reduce total ischemic burden: total ischemic burden bisoprolol study (TIBBS), a multicenter trial comparing bisoprolol and nifedipine. The TIBBS Investigators. J Am Coll Cardiol 1995; 25: 231–8.

Гришкин Ю.Н., Клочева Е.Г., Новикова Т.Н., Тюрина Т.В. Эффективность коррекции Тримекталом множественных ишемических синдромов, связанных с атеросклерозом. Результаты многоцентрового исследования ТРИМИ.РМЖ , Кардиология, 10 мая 2007 г, № 9.

Н.А. Алексеев, Д.А. Рождественский УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении», Э.А. Доценко, Ю.Я. Бобков УО «Белорусский государственный медицинский университет», И.Н. Поташкина УЗ «6-ая Городская клиническая больница г. Минска». Исследование эквивалентности препаратов триметазидина в условиях однократного и многократного приема.