Ведущее место в мире  в структуре различных заболеваний сердечно-сосудистой системы занимает ишемическая болезнь сердца (ИБС). Основной причиной развития  данной патологии является атеросклероз  коронарных артерий. Риск  развития атеросклероза существенно увеличивается при наличии различных факторов риска, к числу которых относятся немодифицируемые  (мужской пол, пожилой и старческий возраст, наследственность, расовые и этнические особенности) и модифицируемые (курение, сахарный диабет, избыточный вес, дислипидемия). Нарушение липидного обмена, имеющее исключительно большое значение, выражается в увеличении содержания общего холестерина (ОХ), увеличении холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), высоком  уровне триглицеридов  (ТГ) и снижении холестерина высокой плотности (ЛПВП).

Во многих проведенных крупномасштабных исследованиях показано, что концентрация в плазме крови ОХ, ЛПНП, ЛПВП, ТГ коррелирует с уровнем смертности от ИБС. При гиперхолестеринемии риск сердечно-сосудистой смерти возрастает в 1,6 раза, а при сочетании дислипидемии с сердечно-сосудистыми  заболеваниями может увеличиваться в 6 раз [1].  Существует прямая зависимость между повышенным уровнем ОХ  и ЛПНП  в сыворотке крови и смертностью от ИБС.

 В  то же время показано, что при значительном снижении (на 25-35%) уровня ЛПНП  происходит снижение риска смерти, причем этот  эффект не зависит от  исходного уровня ОХ и ЛПНП [2,3]. Доказано, что снижение уровня ОХ в крови на 10% уменьшает смертность от  ИБС на 38% [3]. Снижение концентрации ЛПНП на 30% приводит к уменьшению риска инфаркта миокарда на 33%,мозгового инсульта на 29%, сердечно-сосудистой смерти на28%, общей смертности на 22% и объема атеромы на 3%[ 4]. Снижение уровня ЛПНП в крови на 1 ммоль/л предотвращает развитие основных коронарных событий у каждого пятого пациента, а при  большем снижении (например, на 2 ммоль/л) у каждого второго [5].

 В настоящее время лидирующее место в коррекции дислипидемии и лечении атеросклероза и его осложнений занимают ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзим А редуктазы - статины. В лечении и профилактике атеросклероза статины являются препаратами первого выбора, поскольку они эффективно снижают содержание ЛПНП, атерогенные ТГ и повышают ЛПВП, имеют большую доказательную базу клинической пользы, снижая риск  развития атеросклеротических заболеваний и их осложнений, замедляют формирование атеросклеротической бляшки и положительно влияют на несердечную патологию

Одним из  наиболее распространенных и изученных препаратов из группы статинов является аторвастатин. Это полностью синтетический статин -  дериват пироллгептановой кислоты. Первое сообщение об успешном клиническом применении аторвастатина появилось в научной литературе в 1995 году [6]. В течение последующих 15 лет этот статин 3 поколения был хорошо изучен в рандомизированных клинических исследованиях с ``суррогатными `` и ``твердыми `` конечными точками. Эффективность аторвастатина по влиянию на сердечно-сосудистые осложнения доказана во многих клинических исследованиях: ASAR, MIRACL, ASSET, WATCH, GREASE и это позволяет рекомендовать его широкое применение как у больных ИБС ,так и у лиц с высоким  риском возникновения сердечно-сосудистых событий и дислипидемией, таких как АГ (исследование ASCOT-LLA) и сахарный диабет 2 типа (САRDS) [7].

 Гиполипидемическая активность аторвастатина также изучалась во многих сравнительных исследованиях, наиболее известное из которых CURVES (Comparative dose efficacy study of atorvastatin, versus simvastanin, pravastatin, lovastatin and fluvastatin in patients with hyperchоlesterinemia) было проведено в США в середине 90- годов прошлого века  [8]. В данном исследовании при применении аторвастатина в суточной дозе 10 -40 мг было достигнуто дозозависимое снижение уровня ЛПНП на 38-51%.

Гипохолестеринемический эффект аторвастатина проявляется достаточно быстро - в течение первых двух недель приема (на 80% от максимально возможного) и возрастает по мере увеличения дозы препарата [8]. Уже первоначальная доза аторвастатина (10 мг) позволяет достигнуть значимого для улучшения клинического  течения ИБС  снижения (не менее чем на 30%) уровня ЛПНП [9]. Начальная доза аторвастатина 10 мг эквивалентна 20 мг симвастатина, 40 мг правастатина и ловастатина и 80 мг флувастатина, что указывает на предпочтительно использование аторвастатина для лечения атерогенных дислипидемий в клинической практике [10].

Высокая гиполипидемическая активность аторвастатина приводит к тому,  что  при его назначении  в кратчайшие сроки (через 92 дня) у большинства больных ИБС (89%) достигаются целевые уровни (менее 2,5мммоль/л) ЛПНП  по сравнению с другими статинами (через 176 дней у 80 % у больных на фоне симвастатина, через 342 дня у 50% на фоне приема  правастатина и через 329 дней у 61%-флувастатина) [11].

Аторвастатин более интенсивно снижает уровень ТГ по сравнению с другими статинами, при приеме 40 мг уровень ТГ снижается на 32%, в то время как симвастатин снижает на 15%, правастатин - на 10%, ловастатин на 2% и флувастатин на 13 % [8].При наличии гипертриглицеридемии уровень ТГ  снижается в большей степени (от  30% в дозе 5 мг до 46 % в дозе 80 мг в сутки) [12]. Лечение аторвастатином приводит к повышению уровня  ЛПВП на 12-15% при  приеме доз от  2,5 мг  до 20 мг [13], причем  у лиц с низкой концентрацией ЛПНП  происходит более интенсивное его повышение [14D].

В реальной клинической практике ограничение применения статинов часто связано с высокой стоимостью оригинальных препаратов. Частичное решение  проблемы заключается в использовании качественных дженериков -  воспроизведенных копий оригинальных препаратов, стоимость которых значительно ниже оригинала. Одним из дженериков аторвастатина в настоящее время является первый отечественный препарат «Липромак-ЛФ» (производство СООО «Лекфарм»  г. Логойск, Республика Беларусь )

Проведение кратковременных клинических исследований с использованием статинов–дженериков способствует более широкому внедрению этих лекарственных препаратов в клиническую практику, поскольку позволяет оценить их реальную эффективность, переносимость и безопасность.

Целью настоящего исследования было изучение метаболической и клинической эффективности, переносимости и безопасности препарата  «Липромак-ЛФ» (отечественного аторвастатина) у больных ИБС в амбулаторных условиях.

                                         МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведено открытое проспективное исследование без изменения дозы препарата. В исследование было включено 35 пациентов с документированной ИБС. Среди них 16 мужчин и 19 женщин, средний возраст 52,6+-12,6 лет. 20 человек (57%) перенесли инфаркт миокарда (ИМ) различной давности. У 26 пациентов (70%) была  артериальная гипертензия (АГ) 2-3 степени с длительностью заболевания 10,2+-7,6 лет. У 6 больных (17%) имела место мерцательная аритмия (постоянная форма в 2, пароксизмальная в 4 случаях). 2  человека (5,7%)  перенесли операцию аорто-коронарного шунтирования. 1 больной  (2,8%) имел в анамнезе ишемический инсульт. 12   (34,2%) пациентов страдали сахарным диабетом 2 типа. 26 больных (74,2%) имели ожирение 1-2 степени.

 Критериями исключения из исследования были следующие категории пациентов:

- лечившиеся  в течение менее чем 1месяц любыми гиполипидемическими препаратами

- имевшие аллергические реакции на прием статинов

- перенесшие острое нарушение мозгового кровообращения в течение последних 3 месяцев

- имевшие выраженное нарушение функции почек (уровень креатинина более 0,130 ммоль/л)

- имевшие гиперферментемию любой этиологии (уровень аланинаминотрансаминазы-АЛТ и аспартатаминотрансаминазы- АСТ в 2 раза больше выше по сравнению с нормой,

- имевшие повышение содержания креатинфосфокиназы (КФК)  в 2 раза  по сравнению с нормой

- имевшие повышение  ТГ выше 4,6ммоль/л

- перенесшие оперативные вмешательства в последние 3 месяца.

   По поводу основного заболевания пациенты получали следующие препараты: ингибиторы АПФ- 30 человек (85,7%), бета-блокаторы - 22 человека (62,8%), антагонисты кальция-8 больных (22,8%), вазоактивные диуретики -1 6 больных (45,7%), антиагреганты -34  человека (97,1%).

В период исследования в дополнение к получаемой по поводу основного заболевания терапии назначался «Липромак-ЛФ»  в суточной дозе 20 мг. Оценку гиполипидемического эффекта препарата, а также  динамику других биохимических показателей (билирубин,  мочевая кислота, АСТ, АЛТ, КФК, креатинин) оценивали   исходно, через 1 и 3 месяца.

Для исследования показателей липидного спектра кровь брали утром натощак из локтевой вены. Уровень  ОХ, ТГ, ЛПНП   определяли на аппарате SOLAR наборами  реактивов отечественного производства. ЛПНП вычисляли по формуле W. Friedwald (1972): ЛПНП=ОХ-(ЛПНП+ТГ/2,2). Липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП) рассчитывали по формуле: ЛПОНП=ТГ/2,2. Индекс атерогенности  рассчитывали по формуле Климова А.М.:ИА=(ОХ-ЛПВП)/ЛПВП

Целевыми уровнями липидов в ммоль/л считались следующие значения: ОХ<4,5; ЛПНП<2,5;ЛПОПН<0,65;ТГ1,15.

 При статистической обработке полученных данных использовались методы вариационной статистики и определялись следующие статистические показатели: М-максимальное  значение, м - минимальное значение признака, sigma - cреднее отклонение признака. Результаты представлены в виде М ± м. По результатам вычислений всех показателей рассчитывали критерий t- Стъюдента для определения статистических достоверных различий параметров в группах сравнения. Различия считались достоверными при Р <0,05.

                            РЕЗУЛЬТАТЫ  И  ОБСУЖДЕНИЕ

Необходимо отметить, что в данной работе у исследуемых пациентов отмечался достаточно высокий  уровень ОХ и ЛПНП (более 6 и 4 ммоль/л  соответственно), что могло повлиять на выраженность гиполипидемического эффекта. Динамика показателей липидного спектра на фоне лечения препаратом «Липромак-ЛФ» приведена в таблице №1.

Таблица 1.Динамика показателей липидного спектра у больных ИБC в процессе лечения препаратом «Липромак-ЛФ»  в суточной дозе 20 мг (n=35)

Примечание. *-Р<0,05 по сравнению с исходными показателями.

Из представленной таблицы 1 видно, что  прием препарата «Липромак-ЛФ» в суточной дозе 20 мг в течение 1 месяца привел к достоверному снижению ОХ на 24,5%,  ЛПНП на36,7%, ЛПОНП на 17,35,ТГ на 16,8%, ИА на 37,7%.  Уровень  ЛПВП повысился на 9,2%.  В дальнейшем происходило   умеренное снижение атерогенных липидов и концу 3 месяца содержание ОХ достоверно  понизилось на 27,5%, ЛПНП на 37,4,%, ЛПОНП на 22,7%, ТГ на 22,9%, ИА на 47,8%. Содержание ЛПВП возросло на 11,1%.

Важнейшим компонентом любой гиполипидемической терапии  является динамика ЛПНП в процессе лечения, поскольку современный подход к коррекции коронарного атеросклероза - это интенсивное снижение  уровня ЛПНП. Существующая  прямая зависимость между концентрацией ЛПНП в сыворотке крови и смертностью от  ИБС, а также частотой острых коронарных событий диктует необходимость  значительного снижения ЛПНП. Только агрессивное  снижение ЛПНП сопровождается одновременным снижением риска смерти, причем этот эффект не зависит от исходного уровня ЛПНП [2]. Поэтому основной целью гиполипидемической терапии у больных атеросклерозом является снижение именно ЛПНП. В данном исследовании содержание ЛПНП к концу 3 месяца снизилось на 37,4%. Целевой уровень ЛПНП был достигнут у 30  больных (85,7%). У 4 пациентов уровень  ЛПНП не был достигнут, но  их содержание уменьшилось более чем на 10%. У 1 больного (2,8%) концентрация ЛПНП снизилась менее, чем на 10% (на 6%).

 Концентрация  ЛПВП  достоверно повысилась на 9,2% через 1 месяц и на 11,2% через 3 месяца приема препарата «Липромак-ЛФ».

Аторвастатин считается одним из наиболее эффективных статинов для снижения уровня ТГ.  В настоящем исследовании содержание ТГ к концу 3 месяца снизилось на 22,9%. Уменьшение ИА  за 3 месяца произошло на 47,8%.

Полученные данные с применением «Липромака-ЛФ»  в дозе  20 мг в сутки  частично сопоставимы с результатами других исследований с оригинальным  аторвастатином  с аналогичными дозировками. Так, в исследовании GREACE у пациентов с  ИБС, получавших в среднем 24 мг оригинального  аторвастатина в сутки (82% получали20 мг), снижение ЛПНП составило 46%, ОХ-36%, а повышение  ЛПВП -7% и 95% больных достигли целевого уровня ЛПНП [15].

Безопасность проводимой терапии контролировалась клинически (осмотр пациентов  при каждом визите и подробный опрос на предмет появления новых жалоб и симптомов) и лабораторными  исследованиями (определение содержания ферментов АСТ, АЛТ, КФК, а также билирубина, мочевины, креатинина, мочевой кислоты). Динамика данных показателей приведена в таблице 2.

 Таблица 2.Динамика биохимических показателей  крови у пациентов с ИБС в процессе лечения препаратом «Липромак-ЛФ».

 Как видно из таблицы 2, в процессе лечения препаратом «Липромак-ЛФ»  достоверных изменений  исследуемых показателей по сравнению с исходными не выявлено. Однако учитывая небольшое число наблюдений (n=35), динамика этих показателей была  проанализирована у каждого пациента. Повышение АЛТ, АС при лечении статинами  может наблюдаться у 0,5-1,5%  больных [16]. В данном исследовании бессимптомное повышение АСТ в 1,5 раза и АЛТ в 1,5 раза имело место у 2 больных. Повышение КФК в 1,5 раза было зарегистрировано у 2 больных. Повышение уровня мочевой кислоты было выявлено у 2 больных. Уровень билирубина на 50% выше верхней границы нормы после одного месяца лечения был зарегистрирован у 2 больных. Следует отметить, что к концу 3 месяца лечения повышенных значений билирубина не отмечалось. Изменений содержания мочевины и креатинина не было  зарегистрировано ни в одном случае.

Статины обычно хорошо переносятся, но в единичных случаях их прием может сопровождаться определенными побочными эффектами. Данные  об субъективнoй переносимости лечения  приведены в таблице 3.

 Таблица 3.Субъективная переносимость терапии препаратом «Липромак-ЛФ»  в суточной дозе 20 мг.

В случаях, когда возникали боли в правом подреберье и икроножных мышцах, лабораторные показатели у данных больных оставались  в норме. Следует отметить ,что вышеуказанные симптомы носили умеренно выраженный характер  и ни в одном случае не потребовалась отмена препарата.

                          ВЫВОДЫ

1.Отечественный препарат  «Липромак-ЛФ» (аторвастатин производства СООО «Лекфарм», г. Логойск, РБ) в суточной дозе 20 мг обладает отчетливой гиполипидемической активностью  у пациентов с ИБС.

2.При приеме препарат «Липромак-ЛФ»  обладает хорошей переносимостью и безопасен при длительном применении у данной категории больных.

Медицинские новости №2, 2011   

Силуянов В.В.

Гомельский государственный медицинский университет

Филиал № 2 ГУЗ Гомельская городская центральная поликлиника

                            Л И Т Е Р А Т У Р А

1.Шальнова С.А., Деев, А.Д., Оганов Р.Г. Факторы, влияющие на смертность от  сердечно-сосудистых заболеваний в Российской популяции// Кардиоваскулярная терапия и профилактика.-2005.-№4-С.4-9

2.MRC/BHF Heart Protection Study of Cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals:a randomized placebocontrolled trial//Lancet.-2002.-№360.-Р-7-22.

3.Морозов С.Ю. Применение симвастатина для лечения и профилактики ишемической болезни сердца//Русский медицинский журнал.-2009.-№8(347).-С.-606-609.

4.Бубнова М.Г.Новые возможности в лечении пациентов высокого сердечно-сосудистого  риска.Розувастатин и перспективы его применения в клинической практике // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.-2007.-№6.-С.75-82.

5.Baigent C.,Keech A., Klarney PM et al. Cholesterol Treatment Trialists (СTT) Colloborators. Effcacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analisis of data from 90056 partisipants in 14 randomised trials of statins// Lancet.-2005.-№366.-Р-1267-1278.

6.Nawrocki  JW ,Weis S R, Davidson M N et al. Reduction of LDL  hypercholesterinemia by atorvstatin, a new HMG-СоaA-reductase inhibitor//Arterioscl Thromb Vasc Biol-1995.-№ 78.-Р-678-682.

7.Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н., Оганов Р.Г.,  Жагар Б.Б. от имени рабочей группы исследования АТЛАНТИКА// Аторвастатин в лечении пациентов  с ишемической болезнью сердца и высоким общим риском: оценка эффективности и безопасности. Дизайн и основные результаты исследования АТЛАНТИКА//Кардиология-2008.-№11-С.1-9

8.Jones P., Kafonek S., Laurora I et al. for the Curves Investigator. Comparative dose efficacy study of atorvastatin versus pravastatin, lovastatin and fluvastatin in patients with  hypercholesterinemia (the Curves Study) // Am J   Card.-№ 81(3).-Р-583-587.

9.Naron  D J., Fazio S., Linton Mac R F. Current perspectives оn status//Circulation.-2000.-№101.-Р.207-213.

10.Бубнова М.Г. Аторвастатин: гиполипидемическая активность, плейотропные свойства и эффективность в профилактике атеросклероза и коронарной болезни сердца.//Кардиология.-2004.-№8.-С.96-104.

11.Smith D.G., Lestie S.J., Szucs T.D.et al. Cost treating to a modified European Atherosclerosis society LDL target. Comparison of atorvastatin with fluvastatin, pravastatin and simvastatin (Treat-to-Target Study) //Clin. Drug Invest. - 1999.- № 17.-Р-185-193.

12.Bakker-Arkema R.G., Davidson M.H., Goldstein R.J. et al. Efficacy and safety of a new HMG-CoA-reductase inhibitor atorvastatin in patients with hypertrigliceridemia // Jama/-1996.-№275.-Р.-128

133.

13.Naoumova R., Dunn S., Rallidis et al. Prolonged inhibition of cholesterol synthesis explains the the efficacy of atorvastatitin //J Lipid Res.-1997.-№35.-р-1496-1500.

14.Бубнова М.Г., Аронова Д.М.,Перова Н.В. Липидкорригирующие эффекты низкой дозы аторвастатина у больных сахарным диабетом типа 2 и ожирением.// Сахарный диабет.-2003.-№ 360.-С.-722

15.Athyros V.G., Moses E.,Papageorgiou  A.A. et al. Effect of statins versus untreated dislipidemia on serum uric acid levels in patients with coronary heart disease (GREACE).AJKD.-2004.-№ 43.-Р-589-59.

16.Малышев П.П., Рожкова Т.А., Каминная В.И., Кухарчук В.В. Эффективность и переносимость средних доз атомакса (аторвастатина) у пациентов с дислипидемиями//Фарматека.-2008.-№20.--C.1-13