Использование симвастатина у пациентов высокого сердечнососудистого риска с артериальной гипертензией.

Янковская Л.В., Гончар К.В., Кежун Л.В.

УО «Гродненский государственный медицинский университет»

Реферат. По данным литературы до 40% лиц с артериальной гипертензией (АГ) имеют дислипидемию. Целью исследования являлось изучение влияния терапии симвастатином на показатели липидного, пуринового обменов и функцию эндотелия сосудов у лиц с АГ с факторами риска (ФР). Нами в динамике обследовано 20 лиц с АГ 1,2 степ., протекающей в сочетании с абдоминальным ожирением (АО) и дислипидемией. В течение 3-х мес. пациенты получали ингибитор АПФ, антагонист кальция и симвастатин («Симвалип-ЛФ», СООО «Лекфарм», РБ ). В результате лечения достигнуты целевые цифры АД, произошло снижение общего холестерина (ОХС) на 13,2% (p<0,05), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на 5,4% (p<0,05), а коэффициент атерогенности на 20,8%, что подтверждает адекватность проводимой гиполипидемической терапии. Комплексная терапия АГ и дислипидемии привела к нормализации пуринового обмена и улучшила функцию эндотелия сосудов.

Abstract. Up to 40% of patients with essential hypertension (EH) have lipid abnormalities. The aim of the research was the investigation of simvastatin therapy influence on lipid and purine metabolism and endothelial function  in patients with EH having risk factors. We have examined 20 patients with 1 and 2 degree EH combined with abdominal obesity and dislipidemia. They received ACE inhibitor, calcium channel blocker and simvastatin (“Simvalip-LF”,JLC «Lekpharm» , Belarus) for 3 months. Treatment resulted in normal blood pressure, lowering of total cholesterol (TC) by 13.2% (p<0.05), low density lipoprotein by 5.4% (p<0.05), TC/HDL-cholesterol ratio by 20.8% that proves adequacy of lipid lowering  therapy. Combined therapy of EH and lipid abnormalities normalize purine metabolism and improve endothelial function.

Введение. В Республике Беларусь на начало 2010г. выявлено и учтено 1 539 470 лиц с артериальной гипертензией (АГ) [7]. Пациент с АГ должен оцениваться комплексно, с учетом не только цифр артериального давления (АД), но и наличия у него известных факторов риска (ФР), повышающих риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Грозное сочетание АГ с такими ФР как: абдоминальное ожирение, гипергликемия, дислипидемия составляет в совокупности метаболический синдром, каждая составляющая которого существенно повышает сердечно-сосудистый риск (ССР).  По данным литературы до 40% лиц с эссенциальной АГ имеют дислипидемию [10], ведущий ФР развития атеросклероза и как следствие ишемической болезни сердца (ИБС). Известно, что каждый лишний сантиметр талии увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний на 2% [12]. Недостаточное медикаментозное воздействие на эти патогенетические механизмы сохраняет тенденцию неуклонного прогрессирования заболевания. Большое клиническое и прогностическое значение имеет выявление и адекватная коррекция у лиц с АГ вышеуказанных ФР, поскольку может предотвратить у них развитие атеросклероза и ССО.

                Гиполипидемические препараты представлены несколькими группами лекарств, однако, лидирующее положение среди них принадлежит статинам, для которых доказано снижение риска развития ССО и смертности по результатам многочисленных международных исследований. Действие статинов основывается на частичном обратимом ингибировании фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим-А-редуктазы (ГМГ-Ко-А редуктазы) и блокировании превращения ГМГ-Ко-А в мевалоновую кислоту (первый этап эндогенного синтеза холестерина (ХС), что приводит к снижению синтеза ХС в гепатоцитах. По механизму обратной отрицательной связи снижение образования внутриклеточного ХС стимулирует захват из плазмы липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), низкой плотности (ЛПНП), промежуточной плотности и ремнантных частиц [4]. Положительные эффекты статинов связаны не только с подавлением биосинтеза ХС в гепатоцитах, но и наличием многочисленных плейотропных эффектов, которых в настоящее время описано более двух десятков [1, 6, 9, 14].

Целью настоящего исследования явилось изучение влияния терапии симвастатином («Симвалип-ЛФ», СООО «Лекфарм», РБ ) на показатели липидного, пуринового обменов и функцию эндотелия сосудов у лиц с АГ с высоким ССР.

Материалы и методы. Контрольную группу составили 14 практически здоровых лиц (9 женщин и 5 мужчин), без ожирения и дислипидемии, средний возраст 38,7±10,7 года и 20 пациентов (12 женщин и 8 мужчин) с АГ I, II степени протекающей в сочетании с абдоминальным ожирением и гиперхолестеринемией, средний возраст 51,9±9,0 года. Диагноз АГ I, II степени верифицирован в соответствии с национальными рекомендациями (2010г.) по «диагностике, лечению и профилактике АГ» [7]. В течение всего периода наблюдения (3 месяца) больные получали гипотензивную терапию с применением ингибитора АПФ и антагониста кальция, а в качестве гиполипидемической терапии назначался  симвастатин («Симвалип-ЛФ», СООО «Лекфарм», РБ) в дозе 20мг в сутки, однократно в вечернее время. Никто из пациентов ранее гиполипидемическую терапию не принимал.

Всем пациентам была рекомендована гипохолестериновая низкокалорийная диета, увеличение физической активности. В исследование не включались пациенты с верифицированной ИБС, нарушениями ритма, сахарным диабетом, печеночной или почечной недостаточностью, наличием ИБС, недостаточностью кровообращения выше Н1.

                Всем обследованным выполнялись общеклинические анализы крови и мочи, измерялись: рост, вес, окружность талии (ОТ) и окружность бедер (ОБ), рассчитывались индекс ОТ/ОБ и индекс массы тела (ИМТ) (ИМТ=вес(кг)/рост²(м)). Определяли ряд биохимических показателей: мочевина, креатинин, мочевая кислота, показатели функции печени (билирубин, АсАТ, АлАТ). Электрофоретическим методом выполнялось определение общего холестерина (ОХС), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ). Рассчитывался коэффициент атерогенности (КА) (КА=ОХС/(ОХС-ЛПВП)).

Функция эндотелия оценивалась по уровню эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) и количеству циркулирующих эндотелиальных клеток (ЦЭК). ЭЗВД определяли с помощью аппаратно-программного комплекса «Импекард-М» (РБ) при проведении пробы с реактивной гиперемией. Методом реоимпедансографии измерялась исходная скорость кровенаполнения обоих предплечий в покое (после 10 -15 минутного пребывания больного в горизонтальном положении). Затем накладывали компрессионную манжетку на правое плечо, давление в которой повышали на 50 мм рт. ст. от исходного в течение 5 минут, вызывая таким образом реактивную гиперемию, в ответ на которую возникает ЭЗВД. После прекращения окклюзии оценивали относительное изменение максимальной скорости кровенаполнения (Δdz/dt) в течение 5 минут. Признаком ДЭ считали прирост Δdz/dt менее 12% через 1 минуту после снятия манжетки. Диапазон значений Δdz/dt от 12% до -2% соответствовал 1-ой степени ДЭ, от -2% до -15% - 2-ой степени ДЭ, менее -15% соответствовало 3-ей степени ДЭ. ЦЭК подсчитывались в камере Горяева в цитратной плазме. Скорость распространения пульсовой волны (СРПВ) определяли  с помощью того же комплекса «Импекард-М» для определения степени жесткости артериальной стенки.

Пациенты из группы принимающих «Симвалип-ЛФ» (симвастатин) , проходили суточное мониторирование АД в начале и в конце программы обследования. Оценивались средние величины систолического АД (ср. вел. САД) и диастолического АД (ср. вел. ДАД), показатели вариабельности САД и ДАД, скорость утреннего подъема САД и ДАД, суточный индекс САД и ДАД соответственно и индекс времени САД и ДАД.

Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью программы «STATISTIKA 7.0». Результаты исследования представлены в виде среднего значения ± среднего квадратического отклонения для параметрических данных и медианы и интерквартильного размаха для непараметрических данных. Достоверность различий между группами оценивали по t-критерию Стьюдента для нормально распределенного признака и по критерию Манна-Уитни для непараметрических данных. Достоверными считались изменения при значении вероятности ошибки р<0,05.

                Результаты и обсуждение. В наблюдаемой группе с АГ 6 лиц (30%)  были с избыточной массой тела (ИМТ 25-29 кг/м²) и 13 (65%) с ожирением (ИМТ >30 кг/м²). Отложение жира по абдоминальному типу ожирения, при индексе ОТ/ОБ ≥ 0,9 было у 13 (65%) пациентов. У лиц с АГ абдоминальное ожирение расценивается как фактор риска при ОТ >102 см для мужчин и >88 см для женщин [7]. В наблюдаемой группе у 16 (80%) лиц имелся вышеуказанный ФР.  Острота проблемы АГ протекающей в сочетании с абдоминальным ожирением обусловлена повышенным риском ССО у этих лиц, ранней инвалидизацией и смертностью от инфаркта миокарда и инсульта, в сравнении с общей популяцией. Абдоминальное ожирение служит основой для развития инсулинорезистентности – механизма, запускающего каскад метаболических взаимосвязанных нарушений, которые легче предотвратить, чем лечить. Как видно из таблицы 1 группа пациентов достоверно отличалась от группы здоровых лиц по уровню мочевой кислоты, ОХС, ЛПНП и ТГ, что подтверждает, что метаболический каскад в виде нарушения пуринового и липидного обмена в наблюдаемой группе лиц с АГ уже запущен и в совокупности составляет метаболический синдром, повышающий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в 3 раза и риск смерти от них в 2 раза, а также риск развития сахарного диабета в 5 раз [11]. Кроме этого, отягощенный семейный анамнез (сердечно-сосудистые заболевания до 55 лет у мужчин и до 65 лет у женщин) был у 12 человек, курили 5. В сформированной группе пациентов 10 из 20 имели высокий 10-летний риск развития ССО (больше 5%) при оценке по шкале SCORE.

По литературным данным известно, что изменение образа жизни, направленное на снижение массы тела в сочетании с повышением двигательной активности, приводит к снижению АД. Однако, реализация данных рекомендаций для лиц с ожирением часто более трудная задача, чем контроль АД и ежедневный прием лекарств. В наблюдаемой группе только  4 человека снизили вес за 3 мес. в среднем на 2 кг, ОТ у них  уменьшилась на в среднем на 2,5 см.

Медикаментозная терапия АГ в наблюдаемой группе лиц проводилась согласно Европейским и отечественным рекомендациям [7] с учетом имеющихся ФР и целевых цифр АД. На фоне гипотензивной терапии целевые цифры САД и ДАД достигнуты у всех пациентов и составили САД – 119,0 [117,0;121,0] мм рт.ст., ДАД – 75,0 [70,0;79,0] мм рт. ст. Отмечалось снижение вариабельности: вариаб. САД – с 39,0 [31,0;53,0] до 23,0 [21,0;40,0]; вариаб. ДАД – с 32,5 [26,0;47,0] до 23,0 [18;24]. Более значительно изменился индекс времени ДАД – с 36,3 [23,5;47,0] до 20,8 [14,3;22,2], чем индекс времени САД – с 20 [12,6;35,8] до 16,7 [8,3;21,6]. Суточный индекс изменялся незначительно: для САД - 9,3 [5,5;15,2] – 10 [4,2;20,7]; для ДАД - 14,6 [7,8;19,4] - 15,2 [8,9;18]. Показатели скорости утреннего подъема АД имели разную направленность: для САД этот показатель снизился с 24,2 [13;32,1] до 15,5 [13,9;30], а для ДАД повысился с 14,2 [7,5;22,4] до 22 [10,3;63,5].

Среди прочих ФР при АГ ключевое значение в развитии атеросклероза имеет дислипидемия, при уровне ОХ>5ммоль/л или ЛПНП>3ммоль/л или, ЛПВП<1ммоль/л у мужчин и <1,2 ммоль/л у женщин, или ТГ>1,7 ммоль/л [7]. При этом каждая составляющая этой дислипидемии представляет собой независимый ФР ИБС, а наличие всех компонентов у пациентов даже без сахарного диабета 2 типа увеличивает риск ИБС в 3-5 раз [2]. У взятых под наблюдение лиц повышенный уровень ОХС выявлен у 90%, увеличение ЛПНП у 93,3%, гипертриглицеридемия у 42,9%, уровень ЛПВП был снижен у 12,5%. Атерогенная дислипидемия (одновременное повышение ОХ, ЛПНП и снижение ЛПВП) выявлена у 12,5% пациентов. Патофизиология дислипидемии при АГ протекающей с абдоминальным ожирением связана с повышенной секрецией свободных жирных кислот (СЖК) из жировой ткани в печень, где происходит синтез ЛПОНП, а затем их выброс в кровоток. При помощи липопротеидлипазы ЛПОНП превращаются в атерогенные мелкие плотные частицы - ЛПНП. В условиях энтерогепатической циркуляции избыток ЛПНП частично вновь улавливается печенью для синтеза из них атерогенного апобелка Апо В-100, необходимого для сборки ЛПОНП. Остальные мелкие атерогенные частицы ЛПНП, на фоне имеющейся ДЭ, легко проникают в интиму сосудов и дают старт формированию атеросклеротической бляшки, а повышение их концентрации в крови на каждый 1 ммоль/л увеличивает риск развития ИБС в 1,57 раза [8]. Сегодня четко доказана закономерность: чем сильнее удастся снизить уровень ЛПНП, тем более значимо снижается риск ССО [3].

Нами в динамике наблюдались изменения исследуемых параметров после трехмесячной терапии атерогенной дислипидемии «Симвалипом-ЛФ» в суточной дозе 20 мг. В результате лечения удалось добиться снижение уровня ОХ на 13,2% от исходного (p<0,05) и ЛПНП на 5,4% (p<0,05), а КА снизился на 20,8%, что подтверждает адекватность проводимой гиполипидемической терапии. Достоверных измерений уровня ТГ не выявлено. За время наблюдения пациенты не предъявляли жалоб на миалгии и слабость в мышцах тела или какие-либо другие побочные эффекты, потребовавшие отмены препарата; уровень трансаминаз и билирубина достоверно не повышался.

В последние годы результаты многих научных трудов продемонстрировали неоспоримую роль ДЭ в атерогенезе и показали возможность нормализации функции эндотелия путём повышения уровня ЛПВП. Уровень ЛПВП повысился у 37,5% пациентов, из них у 1/3 лиц уровень повысился до целевых значений. Известно, что при повышении уровня ЛПВП на 1мг/дл отмечается снижение сердечно-сосудистого риска на 2-3% [2].

Из рисунка 1 видно, что в контрольной группе количество лиц с нормальной функцией эндотелия составило 64,4%, с 1-ой степенью ДЭ – 21,4%, со 2-ой и 3-ей степенью ДЭ – по 7,1%. %. В группе пациентов нормальная функция была у 30%, ДЭ отмечалась: 1-ой ст. – у 20%, 2-ой ст. – у 20% и 3-ей ст. – у 30%. После проведенного лечения доля пациентов с нормальной функцией эндотелия увеличилось до 50%, с 1-ой степенью ДЭ также увеличилась до 30%, за счет пациентов со 2-ой степенью ДЭ, и составила 30%, и уменьшилась доля лиц с 3-ей степенью ДЭ составив 20%. Следует отметить, что в контрольной группе лица с нормальной функцией эндотелия и 1-ой степенью ДЭ суммарно составили 85,8%, а остальные лица со 2-ой и 3-ей степенями ДЭ – 14,2%. После проведенной терапии в группе пациентов это соотношение было схоже с группой контроля и составило 80% к 20%. Положительное влияние проводимой терапии  на функцию сосудистого эндотелия вероятно обусловлено достижением целевых цифр АД с одной стороны и плейотропным эффектом статинов с другой. Известно, что статины оказывают корригирующее влияние опосредованно через нормализацию липидного спектра крови и путем прямого воздействия на эндотелий – повышая  продукцию NO-синтазы и оксида азота и подавленяя синтез эндотелина-1 и супероксид-аниона [14]. Кроме того, статины снижают чувствительность липопротеидов к окислению, которые, в свою очередь, оказывают повреждающее действие на эндотелий [1]. По данным  O’Driscoll и соав. [13] лечение симвастатином приводит к улучшению эндотелиальной функции уже через 30 дней.

Нарушения липидного обмена находятся в тесной взаимосвязи с другими компонентами метаболического синдрома, что определяет необходимость комплексного подхода к лечению. Особо следует отметить положительное влияние назначенной терапии на содержание мочевой кислоты в плазме крови (снижение на 36,9% (р=0,03)), что вероятно обусловлено синергизмом действия иАПФ, дигидропиридинового антагониста кальция и симвастатина.

Выводы. Несмотря на большое количество крупных клинических исследований, доказавших высокую эффективность статинов, сохраняется тенденция недостаточного использования этой группы препаратов в Республике Беларусь. К основным причинам относят: переоценка риска побочных  эффектов и осложнений терапии статинами, формальное отношение врачей и больных к профилактике и лечению нарушений липидного обмена, а также недооценка эффективности использования статинов,  как средств профилактики и лечения атеросклероза и ССО. Применение симвастатина («Симвалип-ЛФ», СООО «Лекфарм», РБ ) в комплексной терапии АГ с высоким сердечно-сосудистым риском позволило снизить уровень ОХС и наиболее атерогенного ХС ЛПНП, способствовало снижению КА, повышению ЛПВП. При этом использование препарата «Симвалип-ЛФ» (симвастатин) характеризовалось высоким профилем безопасности. Проведенная комплексная терапия привела к нормализации пуринового обмена и улучшила функцию эндотелия сосудов, что подчеркивает целесообразность ее применения у лиц с АГ высокого сердечно-сосудистого риска.

Журнал "Медицинские новости" №6: с. 37-40.

Литература и таблицы см. в журнале.